新型多發(fā)性硬化口服藥物熱珀西亞(R) (鹽酸奧扎莫德膠囊)中國獲批
"軀體+認(rèn)知"雙重保護，推動我國多發(fā)性硬化治療目標(biāo)升級
? 兩項復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化領(lǐng)域大型陽性藥物對照III期研究證實，與干擾素β-1a相比，熱珀西亞可顯著降低疾病復(fù)發(fā)和 MRI病灶數(shù)。同時，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認(rèn)知功能，帶來"軀體+認(rèn)知"雙重保護
? 熱珀西亞是一種新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，高親和力選擇性地與S1P受體亞型1和5（S1P1和S1P5）結(jié)合
? 熱珀西亞是百時美施貴寶中國在自身免疫疾病領(lǐng)域首個獲批的創(chuàng)新療法，標(biāo)志著百時美施貴寶中國正式進軍免疫學(xué)領(lǐng)域
百時美施貴寶中國今日宣布，旗下新型選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑熱珀西亞?（鹽酸奧扎莫德膠囊）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。這是百時美施貴寶中國在自身免疫疾病領(lǐng)域首個獲批的創(chuàng)新療法，有望為中國多發(fā)性硬化患者帶來"軀體+認(rèn)知"雙重保護治療新方案。
多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病[1]。正常情況下，神經(jīng)纖維外覆蓋著一層起保護作用和維持神經(jīng)正常傳導(dǎo)功能的髓鞘，類似于電線外包裹的絕緣涂層。但多發(fā)性硬化患者的免疫系統(tǒng)會攻擊這些保護性髓鞘，致使髓鞘脫落，導(dǎo)致電信號難以在神經(jīng)細(xì)胞間傳輸[2],[3]。而這種"信號崩潰"可能導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥狀發(fā)生和疾病復(fù)發(fā)[2],[4]，出現(xiàn)包括運動障礙、感官異常、認(rèn)知功能損傷等多種臨床表現(xiàn)。
多發(fā)性硬化高發(fā)于青壯年，女性更為多見[1]，已成為導(dǎo)致年輕人非外傷性致殘的主要原因[5]。除了可見的軀體癥狀，多發(fā)性硬化還可導(dǎo)致患者腦萎縮加快和認(rèn)知功能障礙。
有研究顯示，40%-70%的多發(fā)性硬化患者存在認(rèn)知功能障礙[6]，且認(rèn)知水平的下降可在多發(fā)性硬化早期、甚至在運動癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生[7]。認(rèn)知功能障礙不僅會極大影響多發(fā)性硬化患者的生活質(zhì)量和就業(yè)率[8]，其與遠期殘疾進展也存在顯著相關(guān)性。一項縱向前瞻性研究表明[9]，多發(fā)性硬化患者早期認(rèn)知功能評分越低，殘疾進展越快。而腦萎縮、尤其是灰質(zhì)萎縮是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵決定因素[10],[11]。也正因為如此，針對熱珀西亞的III期臨床研究將"全腦容量丟失"、"皮層灰質(zhì)容量丟失"和"丘腦容量丟失"的評估作為研究預(yù)設(shè)終點（次要終點和探索性終點），證據(jù)級別更高[12],[13]。這也使得熱珀西亞成為首個在大規(guī)模III期臨床研究中"全面評估腦容量丟失"的多發(fā)性硬化疾病修正治療（DMT）藥物。
此次獲批基于SUNBEAM（12個月）和RADIANCE（B部分，24個月）這兩項大型陽性藥物對照III期研究結(jié)果。研究共計納入了2600多名患者，旨在評估熱珀西亞（口服，每日一次）對比AVONEX?（重組人干擾素β-1a，肌肉注射，每周一次，下簡稱"干擾素β-1a"）在治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示[12],[13]，與干擾素β-1a相比，熱珀西亞可帶來顯著臨床獲益（具體對照數(shù)據(jù)可參見文末"關(guān)于SUNBEAM和RADIANCE研究"部分）:
? 年復(fù)發(fā)率（ARR）降低：與干擾素β-1a相比，持續(xù)接受熱珀西亞治療12個月的患者，其ARR可降低48%；持續(xù)治療24個月，ARR降低38%；
? MRI病灶數(shù)減少：與干擾素β-1a相比，持續(xù)接受熱珀西亞治療12個月的患者，其T1加權(quán)釓增強（GdE）病灶數(shù)減少63%，新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)減少48%；持續(xù)治療24個月，其T1加權(quán)釓增強（GdE）病灶數(shù)減少53%，新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)減少42%；
? 腦容量丟失減少：與干擾素β-1a相比，接受熱珀西亞治療12個月的患者，其全腦容量丟失減少31%，皮層灰質(zhì)容量丟失減少84%，丘腦容量丟失減少32%；持續(xù)治療24個月，其全腦容量丟失減少26%，皮層灰質(zhì)容量丟失減少60%，丘腦容量丟失減少27%；
? 認(rèn)知功能保護：在SUNBEAM研究中，接受熱珀西亞治療12個月，35.6%患者的符號數(shù)字模式測試（SDMT）出現(xiàn)具有臨床意義的改善（SDMT評分增加≥4分），高于干擾素β-1a治療組患者（27.9%）；
在這兩項研究中，熱珀西亞整體安全性和耐受性良好，最常見的不良事件（發(fā)生率≥4%）為上呼吸道感染、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、直立性低血壓、尿路感染、背痛和高血壓[14]。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會神經(jīng)修復(fù)與再生分會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫學(xué)組組長管陽太教授表示："我們很高興看到奧扎莫德在降低復(fù)發(fā)率、降低MRI病灶數(shù)、減少腦萎縮和改善認(rèn)知功能等方面展現(xiàn)出良好的臨床獲益，也期待該療法的出現(xiàn)可以推動我國多發(fā)性硬化治療向更高目標(biāo)進發(fā)，為廣大中國多發(fā)性硬化患者提供更多的治療選擇。"
熱珀西亞良好的療效和安全性與其作用機制密切相關(guān)。作為一種全新分子結(jié)構(gòu)的高選擇性S1P1和S1P5受體調(diào)節(jié)劑，熱珀西亞可適度抑制淋巴細(xì)胞遷出；更多入腦，可直接作用于中樞進行抗炎和神經(jīng)保護。此外，藥物代謝平穩(wěn)、途徑廣泛，因此無需首劑心臟監(jiān)測（重大心血管疾病患者除外）和基因檢測，便于啟動治療。
百時美施貴寶副總裁、中國及亞洲區(qū)域市場總經(jīng)理、中國區(qū)總裁陳思淵女士表示："許多多發(fā)性硬化患者都是家庭和社會的‘中流砥柱'，疾病引發(fā)的軀體功能障礙會極大影響他們的工作生活，而認(rèn)知功能損傷則是更深重的打擊和折磨，疾病負(fù)擔(dān)非常沉重。百時美施貴寶中國將多發(fā)性硬化作為我們在免疫領(lǐng)域的首個發(fā)力點，期待熱珀西亞的到來可以為中國患者提供強有力的支持和保護，守護他們的美好人生。下一步，我們將攜手各方力量，全力提升藥物可及性。未來，我們也將在免疫學(xué)領(lǐng)域持續(xù)深耕發(fā)力，踐行‘中國2030戰(zhàn)略'這一長期承諾。"
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關(guān)于多發(fā)性硬化
多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)[1]。髓鞘損傷會干擾大腦與身體其他部位之間的通信[3]，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性損害，這一過程目前尚不可逆[15]。
復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型疾病和活動性繼發(fā)進展型疾病[16]。其中，復(fù)發(fā)-緩解型疾病是診斷時最常見的類型，80%-85%的患者初診時被診斷為復(fù)發(fā)-緩解型疾病，其表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥[1]。約10%-15%的患者被診斷為進展型疾病[16]。
關(guān)于SUNBEAM和RADIANCE研究
SUNBEAM研究和RADIANCE研究均為全球多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的III期臨床研究，旨在評估奧扎莫德兩種口服劑量（0.92mg和0.46mg，每日一次）與干擾素β-1a相比，治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的療效和安全性。前者共納入1346例患者，為期12個月；后者共納入1320例患者，為期24個月。
SUNBEAM（12個月）及RADIANCE（24個月）主要研究結(jié)果數(shù)據(jù)匯總 | ||||
研究終點 | 時間 | 奧扎莫德組 | 干擾素β-1a組 | 對比對照藥物組的P值 |
ARR | 12個月 | 0.18 | 0.35 | P<0.0001 |
24個月 | 0.17 | 0.28 | P<0.0001 | |
T1加權(quán)GdE病灶平均數(shù)量 | 12個月 | 0.16 | 0.43 | P<0.0001 |
24個月 | 0.18 | 0.37 | P=0.0006 | |
新發(fā)/擴大T2病灶平均數(shù)量 | 12個月 | 1.47 | 2.84 | P<0.0001 |
24個月 | 1.84 | 3.18 | P<0.0001 | |
與基線相比，全腦容量平均百分比下降（%） | 12個月 | -0.41 | -0.61 | P<0.0001 |
24個月 | -0.71 | -0.94 | P<0.0001 | |
與基線相比，皮層灰質(zhì)容量平均百分比下降（%） | 12個月 | -0.16 | -1.00 | P<0.0001 |
24個月 | -0.44 | -1.11 | P<0.0001 | |
與基線相比，丘腦容量平均百分比下降（%） | 12個月 | -1.12 | -1.72 | P<0.0001 |
24個月 | -1.40 | -1.85 | P=0.0004 | |
SDMT評分有臨床意義改善的患者比例 | 12個月 | 35.6 % | 27.9 % | P=0.0302 |
關(guān)于熱珀西亞?（鹽酸奧扎莫德膠囊）
熱珀西亞是一種口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可高親和力結(jié)合S1P受體1和5（S1P1和S1P5）[14]。熱珀西亞可適度抑制淋巴細(xì)胞遷出，減少外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)量[14]。熱珀西亞對多發(fā)性硬化發(fā)揮治療作用的機制尚不完全明確，可能與減少淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移相關(guān)[14]。
熱珀西亞是全球首個同時獲批復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化和潰瘍性結(jié)腸炎這兩項適應(yīng)癥的S1P受體調(diào)節(jié)劑：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分別于2020年3月和2021年5月批準(zhǔn)熱珀西亞用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者；歐盟委員會（EC）則分別于2020年5月和2021年11月批準(zhǔn)熱珀西亞用于治療由臨床或影像學(xué)特征定義的活動性復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥成人患者和對常規(guī)療法或生物制劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或不耐受的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。
此外，針對熱珀西亞治療克羅恩病的臨床研究也正在全球范圍內(nèi)開展中。
注：熱珀西亞潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病適應(yīng)癥尚未在中國獲批
關(guān)于百時美施貴寶中國
百時美施貴寶是一家以"研發(fā)并提供創(chuàng)新藥物，幫助患者戰(zhàn)勝嚴(yán)重疾病"為使命的全球性生物制藥公司。在中國，公司在肝炎和免疫腫瘤等領(lǐng)域處于行業(yè)領(lǐng)先地位，并致力于在免疫腫瘤、血液學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域引入突破性創(chuàng)新產(chǎn)品，引領(lǐng)科學(xué)，改變患者生命。
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新基與朱諾醫(yī)療是百時美施貴寶公司的全資子公司。在美國以外的部分市場，鑒于當(dāng)?shù)胤?，新基和朱諾醫(yī)療分別被稱之為新基-- 一家百時美施貴寶的公司和朱諾醫(yī)療 -- 一家百時美施貴寶的公司。
[1] 《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識（2018版）》，中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394
[2] National Multiple Sclerosis Society. Definition of MS. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS. Accessed on March 25, 2020.
[3] National Multiple Sclerosis Society. What is Myelin? www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/Myelin. Accessed March 25, 2020.
[4] National Multiple Sclerosis Society. MS Symptoms. www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms. Accessed March 25, 2020.
[5] MS Atlas Report 2013. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf. Accessed May 24, 2017.
[6] Manca R, et al. J Neurol Sci. 2018;388:115-127.
[7] Sumowski JF, et al. Neurology. 2018;90:278-288
[8] Campbell J, et al. Postgrad Med J. 2017;93(1097):143-147.
[9] Deloire, et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.
[10] Sormani MP, et al. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):656-664.
[11] Pitteri M, et al. Mult Scler. 2017;23(6):848-854.
[12] Comi, G, Kappos, L, Selmaj, KW, et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicenter, randomized, minimum 12-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30239-X.
[13] Cohen, JA, Comi, G, Selmaj, KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicenter, randomized, 24-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30238-8.
[14] ZEPOSIA (ozanimod) capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.
[15] National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS? www.nationalmssociety.org/What-is-MS/What-Causes-MS. Accessed March 25, 2020.
[16] National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed March 25, 2020.
