癌癥患者必修課——關(guān)于升白那些事
癌癥患者化療期間最怕的不良反應(yīng)是什么？惡心嘔吐腹瀉？這些不良反應(yīng)確實會讓患者很難受，但一般不會有致命危險。相比之下，另一類常見不良反應(yīng)要危險的多，那就是骨髓抑制。
經(jīng)常關(guān)注咚咚的朋友可能會注意到，在治療癌癥的臨床試驗中，骨髓抑制相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，經(jīng)常能包攬常見不良反應(yīng)的頭幾名，其中又以中性粒細(xì)胞減少最為常見。這些骨髓抑制相關(guān)的不良反應(yīng)，也是造成患者減少治療劑量甚至停藥的主要原因，嚴(yán)重影響患者的臨床治療和長期生存[1]。
中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞都屬于白細(xì)胞，是構(gòu)成人體免疫細(xì)胞的重要組成部分，特別是中性粒細(xì)胞是應(yīng)對感染的“快速反應(yīng)部隊”。中性粒細(xì)胞數(shù)量減少后，會導(dǎo)致免疫功能下降，易引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN），若不及時處理，會出現(xiàn)嚴(yán)重感染從而延誤治療。事實上，在上世紀(jì)70年代前后，即便已經(jīng)有了抗生素，感染依然是癌癥患者需要面對的最主要的生命威脅之一[2]。可以說，當(dāng)時的癌癥患者最需要的就是一種應(yīng)對白細(xì)胞減少的藥物。
升白針的前世今生
上世紀(jì)60年代，美國和澳大利亞的兩組科學(xué)家在嘗試體外培養(yǎng)白細(xì)胞時，意外發(fā)現(xiàn)了一類能促進(jìn)白細(xì)胞集落形成的未知因子。這些未知因子后來被命名為集落刺激因子，其中也包括升白針中的主要成分——粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。
生理條件下，G-CSF主要由內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，作用于造血細(xì)胞，不但能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的生成，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞成熟，還能刺激骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放到外周血中。對于外周血中的成熟中性粒細(xì)胞，G-CSF也有增強(qiáng)其抗感染能力的作用。
G-CSF的發(fā)展史
G-CSF的這些特性正好適用于正在接受化療的癌癥患者，幫助患者提升中性粒細(xì)胞數(shù)量，降低感染風(fēng)險。1991年2月，首種升白針，非格司亭獲FDA批準(zhǔn)上市，使得很多化療患者得以繼續(xù)接受治療，被《財富》雜志評為當(dāng)年的年度產(chǎn)品[3]。時至今日，G-CSF及其衍生物依然是最廣泛應(yīng)用的升白藥物[4]。
隨后，為解決非格司亭半衰期短、需要每日注射的問題，第二代長效升白針即聚乙二醇化的G-CSF (PEG-rhG-CSF)——培非格司亭問世，一個化療周期只需注射一次，提高了用藥便利性，但部分患者在使用PEG-rhG-CSF后可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，療效欠佳。隨著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步，科學(xué)家們又探索研發(fā)了第三代新型長效升白針——艾貝格司亭α。
升白針的臨床應(yīng)用，一方面幫助癌癥患者減少了感染的發(fā)生，另一方面也讓癌癥患者能耐受更大劑量的化療，獲得更好的療效。
升白針怎么用？怎么選？
根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南（2021）》推薦[5]，升白針的應(yīng)用可以分為一級預(yù)防、二級預(yù)防和治療性應(yīng)用。
一級預(yù)防：指在首次接受化療時預(yù)防性使用升白針，主要針對接受高FN風(fēng)險化療方案的患者，以及接受FN中?；煼桨覆⒂蓄~外風(fēng)險因素的患者。另外，如果患者需要接受根治性化療或術(shù)后輔助化療，為避免因FN減少化療藥物劑量而影響療效，也應(yīng)考慮預(yù)防性應(yīng)用升白針。
預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的一級預(yù)防路徑
二級預(yù)防：指在后續(xù)化療周期中，根據(jù)既往化療后ＦＮ或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生情況，預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。在上一次化療中發(fā)生FN的患者，在下次化療時再次發(fā)生FN的風(fēng)險高達(dá)50%～60%，而預(yù)防性使用升白針大約可降低50%再發(fā)生FN的風(fēng)險，并能幫助患者從上一次化療導(dǎo)致的FN中康復(fù)。
預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的二級預(yù)防路徑
通常來說，無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，長效升白針都有不弱于或者優(yōu)于短效升白針的療效，且應(yīng)用更加方便。在一般的二周或三周化療方案中，長效升白針都更具優(yōu)勢。但由于長效升白針注射時要與下一次化療間隔12天以上，在接受單周化療方案時還應(yīng)使用短效升白針。
治療性應(yīng)用：指的是對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者，使用升白針進(jìn)行治療。目前，只推薦曾預(yù)防性使用短效升白針的患者和伴有感染風(fēng)險的患者在發(fā)生中性粒細(xì)胞減少后使用升白針治療。由于長效升白針的作用時間較長，預(yù)防性應(yīng)用長效升白針的患者一般不建議額外給予升白治療，但如果在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×10?/L，且持續(xù)時間≥３天，考慮使用升白針進(jìn)行補(bǔ)救治療。
另辟蹊徑的國產(chǎn)長效升白針
一代短效升白針作用時間短，需頻繁注射，使用不便。而二代長效升白針雖然通過聚乙二醇化延長了藥物作用時間，但引入的聚乙二醇分子會影響G-CSF和受體結(jié)合，而且容易造成過敏反應(yīng)。面對這種局面，我國自主研發(fā)了第三代的新型長效升白針——艾貝格司亭α。
艾貝格司亭α去除了二代升白針常用的聚乙二醇包裹，采用Fc融合技術(shù)延長G-CSF的血漿半衰期，不影響G-CSF部分的生物活性。在體外試驗中，艾貝格司亭α表現(xiàn)出了比培非格司亭更強(qiáng)的生物活性。在大鼠模型中，艾貝格司亭α也能比培非格司亭更有效地提升中性粒細(xì)胞。
而且，不同于大部分一代、二代升白針使用的大腸桿菌表達(dá)體系，艾貝格司亭α采用了成本更高的哺乳動物細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)，產(chǎn)物與人體天然的G-CSF更為接近，活性更好，也進(jìn)一步降低了發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險。
目前，艾貝格司亭α的多項III期臨床研究已經(jīng)完成，主要終點非劣效于非格司亭和培非格司亭。艾貝格司亭α也已提交了在國內(nèi)和美國的上市申請，預(yù)計很快能夠為國內(nèi)的患者帶來新的選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. Balducci L. Myelosuppression and its consequences in elderly patients with cancer[J]. Oncology (Williston Park, NY), 2003, 17(11 Suppl 11): 27-32.
2. Bodey G P. Infections in cancer patients[J]. Cancer Treatment Reviews, 1975, 2(2): 89-128.
3. https://www.amgen.com/about/amgen-history##
4. 莫紅楠,石遠(yuǎn)凱,孫燕.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在腫瘤化療中應(yīng)用20年回顧[J].中國新藥雜志,2013,22(17):2027-2032.
5. 秦叔逵,馬軍.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南（2021）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2021,26(07):638-648.
