昭衍講堂丨抗體藥物：從開發(fā)到臨床
抗體融合蛋白（antibody fusion protein）、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）、雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）、小分子抗體片段、多特異性抗體、抗體-小干擾RNA（siRNA）偶聯(lián)物（ARC）……，抗體藥物在成為“魔彈”的路上從未停滯。
1975年，Kohler和Milstein成功利用雜交瘤技術生產了單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）。1986年，全球首個鼠源單克隆抗體藥物莫羅莫那單抗（muromonab-CD3）經美國食品與藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準上市……，抗體藥物歷經數十年的發(fā)展，已經成為生物藥中增長最快的領域。
目前，獲FDA批準上市的抗體藥物已超100個，超80種抗體藥物獲國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準進口，國內自主研發(fā)并成功上市的國產抗體藥物近10種。隨著更多抗體藥物的成功上市，適應癥覆蓋面也在進一步擴大，涵蓋腫瘤、炎癥、自身免疫疾病、器官移植排斥、病毒感染等多種疾病。
萬物偶聯(lián)、雙抗爆發(fā) 治療性抗體一直在“內卷”
抗體（antibody）又稱免疫球蛋白，是由B淋巴細胞接受刺激后產生的糖蛋白，結構呈“Y”字型，具有特異性結合抗原的功能，在人體抵御外界感染性病原體中發(fā)揮重要作用。
早期抗體藥物是鼠源單克隆抗體，存在免疫原性強，半衰期短等問題。歷經數十年的發(fā)展，抗體藥物從最初的鼠源單抗，逐步發(fā)展為人鼠嵌合抗體、人源化抗體及全人源化抗體。通過片段重組、位點修飾、藥物偶聯(lián)等方法，科研人員研發(fā)了包括抗體融合蛋白、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、小分子抗體片段等形式多樣的抗體藥物。
其中，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是指通過連接子將小分子細胞毒性藥物偶聯(lián)至靶向特異性抗原的單克隆抗體上的一類生物技術藥物。其由三部分組成，分別是能夠對癌細胞靶向的單克隆抗體、高生物活性的小分子藥物以及能夠將單抗和小分子藥物連接的連接子。
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當前，隨著生物技術和偶聯(lián)技術的進步，ADC已經突破了傳統(tǒng)的抗體+連接子+毒性小分子的模式，多抗偶聯(lián)藥物、核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、雙環(huán)肽偶聯(lián)藥物、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體細胞偶聯(lián)物（ACC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等新型偶聯(lián)藥物出現(xiàn)在大眾視野。
這些新型偶聯(lián)藥物通過發(fā)揮各個偶聯(lián)組分的優(yōu)勢，提高了疾病的治療效果，進一步擴大了ADC藥物的治療領域，除了在腫瘤靶向治療上發(fā)揮著重大作用，也拓展到了自身免疫疾病等其他適應癥上。
與此同時，雙特異性抗體也進入爆發(fā)期，將邁向更具臨床效果的高成藥性平臺、聯(lián)合療法、多特異性抗體。
據Patsnap新藥情報數據庫統(tǒng)計，目前全球有800多款雙抗在研藥物，中國也有400多款在研藥物。從全球來看，進入臨床階段的雙特異性抗體藥物280多款，其中3款申請上市，12款處于III期臨床。從國內的研發(fā)進展來看，進入臨床階段的雙特異性抗體藥物接近150款，其中3款申請上市，10款處于III期臨床。
雙特異性抗體藥物技術獲得了極大的進步，多個技術平臺的開發(fā)解決了不同類型雙抗的缺點，如不含F(xiàn)c片段的雙抗（非lgG樣雙抗）的清除速度快、半衰期較短的缺點，含F(xiàn)c片段的雙抗（lgG樣雙抗）的重輕鏈錯配問題等。
此外，抗體類型也不限于雙特異性抗體藥物，已有三特異性抗體（Tri-specific Antibody）、四特異性抗體（Tetra-specific Antibody）等同時靶向多種抗原表位的多特異性抗體（Multi-specific Antibody）藥物進入臨床研發(fā)階段。
研發(fā)成本高、成功率低 治療性抗體可開發(fā)性評估成為重點
抗體藥物研發(fā)生產技術逐漸成熟與完善，其在生物治療藥物的市場上占據重要地位，但同時其也存在新靶點難以開發(fā)、研發(fā)成本高、成功率低、臨床研究進展緩慢、缺乏規(guī)范的標準等問題與挑戰(zhàn)。
具體來看，目前主要以人源化抗體研發(fā)技術較成熟且成功上市產品占比較大，而以人血漿來源的抗體藥物成分復雜，來源稀少，不能滿足巨大的市場需求，且存在倫理問題和潛在的危險性，而來源于動物的抗體藥物免疫原性較強，容易引起過敏反應，并且病毒及腫瘤的位點突變造成的逃逸，還會導致單位點抗體藥物失效。
安全性、有效性等多種原因致使抗體藥物的研發(fā)成本居高不下、成功率微乎其微。據了解，一個抗體藥從臨床前到批準，開發(fā)費用超過10億美元。目前全球正在進行I、II期臨床試驗的抗體藥物超過550種，另有79種已經進入開發(fā)的最后階段。但是，即便是人源或人源化抗體，即便已進入到臨床試驗階段，最終能夠成功開發(fā)上市的只有15%左右。
有文獻顯示，為了降低后期研發(fā)失敗的風險與損失，提高成功率，臨床前階段就要對候選抗體進行可開發(fā)性評估。廣義上，可開發(fā)性評估包括有效性與安全性、可生產性（manufacturability）、系列理化特性等3個部分。
傳統(tǒng)上，開發(fā)者用于篩選抗體的首要標準是抗體與相應抗原的親和力，可用酶聯(lián)免疫吸附、石英晶體微天平、表面等離子體共振、功能測試等實驗進行檢測；其次是抗體在動物實驗中的藥效、藥代動力學特征及安全性。
和生產相關的影響因素主要包括抗體生產細胞系穩(wěn)定性、表達水平、純化回收率、放大生產性能、制劑穩(wěn)定性、生產成本等，是涉及細胞工程、抗體工程、發(fā)酵工程、藥劑學等相關大量實驗技術的系統(tǒng)工程。
不少新型抗體藥物有效性與安全性挑戰(zhàn)較大，研發(fā)流程尚不成熟，多處于臨床前研究階段，相關管理規(guī)定尚未出臺，在一定程度上限制了抗體藥物的發(fā)展。而研究機構與企業(yè)聯(lián)動合作，充分發(fā)揮兩者優(yōu)勢，是加速研發(fā)有效抗體藥物的重要方式。
抗體藥物評價超360個 昭衍新藥多平臺助力其研發(fā)上市
作為中國最早從事藥物非臨床評價的民營CRO企業(yè)，昭衍新藥具有符合國際規(guī)范的質量管理體系（CNAS/ILAC-MRA認證），具備中國NMPA、美國FDA、經合組織OECD、韓國MFDS、日本PMDA的GLP資質以及國際AAALAC和OLAW（動物福利）認證資質，評價資料滿足全球藥品注冊要求?？梢韵蚩蛻籼峁〤DMO、藥理藥效學研究、生物分析（DMPK）、藥物安全性評價研究、臨床檢測等一站式服務。
圖片來源：昭衍新藥2022年度報告
在抗體的非臨床評價方面，昭衍新藥評價了中國首個獲國家藥監(jiān)局批準上市的ADC藥物、首個獲批用于臨床研究的雙特異性抗體等。截止2022年，已評價的抗體藥物超過360個。昭衍新藥針對不同類型的創(chuàng)新抗體產品，提供個性化的設計方案，從藥理藥效、生物分析方法開發(fā)、藥代動力學、毒理學評價等方面，不斷探索和實踐，為新型抗體產品提供全面的高質量的非臨床評價服務。
在CDMO方面，2018年成立北京昭衍生物技術有限公司（簡稱：“昭衍生物”），將以中美兩地研發(fā)生產基地為依托，為全球創(chuàng)新藥研發(fā)機構提供可開發(fā)性研究、工藝放大優(yōu)化、質量研究、中試及商業(yè)化生產一站式解決方案，是業(yè)內唯一能給客戶提供“中美兩地雙廠生產”的服務模式。
昭衍還設有“昭衍藥檢”，主要面向蛋白藥物、疫苗、基因與細胞治療產品等創(chuàng)新藥物質量研究與檢定的第三方檢測機構，為社會提供創(chuàng)新藥物質量標準研究，檢定方法建立，標準物質制備及鑒定，細胞庫、菌毒種庫、原液、成品檢驗檢測，生產工藝質量控制關鍵步驟如病毒滅活與清除驗證等相關服務，致力于支持和促進創(chuàng)新藥物的研發(fā)及產業(yè)化進程。
而為了國內及全球范圍內的創(chuàng)新藥物品種提供一站式的臨床試驗樣本檢測服務，“昭衍臨床檢測”，具備完善的符合國內和國際GLP、GCP、GCLP，以及CNAS 17025等的質量管理體系，擁有北京、蘇州、美國波士頓三處臨床分析實驗室，專注于大分子藥物，特別是抗體藥物，基因及細胞治療藥物、小分子藥物、生物標志物的臨床檢測。
當前治療性抗體領域仍充滿挑戰(zhàn)與荊棘，作為服務藥物創(chuàng)新首屈一指的CRO/CDMO公司，昭衍正在不斷地增強自身優(yōu)勢、提高技術壁壘、擴大產能建設、多維度布局科技創(chuàng)新，助力抗體藥物的快速研發(fā)。
為此，昭衍將分別于2023年5月23日、6月6日、6月20日，晚上19:00-20:30，三期6位老師，系統(tǒng)性的向大家分享新型抗體藥物的前沿進展及技術壁壘，共同探討該領域火熱賽道下，新型抗體藥物質量研究策略、非臨床評價策略、藥代動力學特征、臨床檢測策略等方面內容，歡迎從事本領域的專家學者一同參與討論！
