專訪三優(yōu)生物郎國竣：破除新藥內(nèi)卷利劍--超萬億分子庫的前世今生
在三優(yōu)生物成立的第九個(gè)年頭，郎國竣認(rèn)為時(shí)機(jī)已成熟，決定帶著全球最大的超萬億分子庫公開亮相。面對(duì)同寫意的采訪，他坦誠而自信地表示，“九年磨一劍”，這把磨礪已久的“超萬億分子庫利劍”的出鞘時(shí)機(jī)已經(jīng)到了。
多年來，三優(yōu)生物始終以客戶為中心，聚焦于新藥研發(fā)，助力了數(shù)百個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化工作。其中，10多個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目已進(jìn)入臨床，并在頂級(jí)期刊上發(fā)表了多項(xiàng)研究成果。然而，郎國竣覺得還不夠，因?yàn)槿齼?yōu)生物懷揣著更大的愿景——助力更多人、更多的公司，協(xié)同運(yùn)用創(chuàng)新生物藥物提升人類的生活品質(zhì)。“超萬億分子庫”的應(yīng)用拓展，是三優(yōu)生物實(shí)現(xiàn)愿景的關(guān)鍵步驟。
郎國竣
三優(yōu)生物創(chuàng)始人兼CEO
同寫意
在怎樣的契機(jī)下，三優(yōu)生物選擇建立創(chuàng)新分子庫？
郎國竣
在我攻讀博士學(xué)位期間，便開始涉足雜交瘤單抗的研究。2010年，我正式踏入制藥行業(yè)，開始從事噬菌體展示抗體庫的相關(guān)工作。到了2012年前后，我們團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一個(gè)規(guī)模達(dá)到10的10次方（即百億級(jí)）的全人Fab抗體庫，它在多個(gè)靶點(diǎn)的篩選中展現(xiàn)出了卓越的性能，在當(dāng)時(shí)處于行業(yè)領(lǐng)先地位。
然而，大約到了2014年，我們開始構(gòu)思構(gòu)建一個(gè)量級(jí)更大的抗體庫。但遺憾的是，當(dāng)時(shí)制藥行業(yè)的整體環(huán)境并不理想，原制藥公司的戰(zhàn)略重點(diǎn)在于藥物品種的研發(fā)，因此這一想法未能得到落實(shí)。
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2015年左右。隨著一系列旨在促進(jìn)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的政策出臺(tái)，整個(gè)行業(yè)環(huán)境得到了顯著改善。在這個(gè)背景下，我與親朋好友進(jìn)行了深入的溝通，并得到了他們的資金和資源支持。正是在這樣的支持下，三優(yōu)生物應(yīng)運(yùn)而生。
結(jié)合我們團(tuán)隊(duì)在抗體分子庫領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，三優(yōu)生物從分子庫的角度切入市場。我們的初衷是打造卓越的創(chuàng)新分子庫，以徹底解決創(chuàng)新分子發(fā)現(xiàn)的難題，并將其廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和科研領(lǐng)域。
同寫意
請(qǐng)介紹三優(yōu)生物建立超萬億分子庫的歷史和原因。
郎國竣
三優(yōu)生物的超萬億分子庫源起于2015年，至今已歷經(jīng)9年的發(fā)展歷程。
2015年，為了確立清晰的產(chǎn)權(quán)，我們首先構(gòu)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、序列獨(dú)一無二的噬菌體展示質(zhì)粒載體。
2016年，我們?nèi)诤想s交瘤和噬菌體展示技術(shù)，成功構(gòu)建了小鼠免疫抗體庫，該抗體庫融合了小鼠免疫和噬菌體展示的優(yōu)勢。技術(shù)開發(fā)成功后，我們進(jìn)行了商業(yè)化推廣，我們是中國最早進(jìn)行小鼠免疫庫商業(yè)化推廣的公司。
2017年，我們完成了千億全人抗體庫的概念驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)果表明，將百億庫升級(jí)為千億庫具有非常顯著的意義。
2018年，我們成功構(gòu)建了第一個(gè)千億級(jí)分子庫——千億全人抗體庫。相較于百億抗體庫，該庫的分子數(shù)量實(shí)現(xiàn)了數(shù)倍的增長。同時(shí)，隨著庫容的顯著提升，優(yōu)選先導(dǎo)分子的數(shù)量也大幅增加。同年1月，專注于單域抗體的公司Ablynx被Sanofi以39億歐元收購。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)時(shí)全球單域抗體的最大庫容僅為40多億。鑒于三優(yōu)生物平臺(tái)的技術(shù)優(yōu)勢，我們決定啟動(dòng)單域抗體庫的構(gòu)建。年底，我們成功完成了羊駝單域抗體的千億級(jí)天然庫和一系列免疫庫的構(gòu)建。當(dāng)年，我們還完成了一個(gè)10億級(jí)的全人共同輕鏈抗體庫的概念驗(yàn)證，為后續(xù)萬億級(jí)共同輕鏈抗體庫的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
2019年，我們成功構(gòu)建了第二個(gè)千億級(jí)分子庫——千億級(jí)單域抗體合成庫。同年，我們完成了萬億級(jí)全人抗體庫的概念驗(yàn)證。結(jié)果顯示，萬億級(jí)庫相較于千億級(jí)庫實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。
2020年，我們成功構(gòu)建了首個(gè)萬億級(jí)全人抗體庫，并行推進(jìn)了萬億全人半合成抗體庫、萬億人源化單域抗體庫的概念驗(yàn)證。萬億全人半合成抗體庫是在萬億全人抗體庫基礎(chǔ)上，通過CDR間的基因重組實(shí)現(xiàn)的升級(jí)；萬億人源化單域抗體庫，則是基于高度人源化的單域抗體骨架，參照自然界的CDR序列特點(diǎn)，通過精準(zhǔn)定向合成的方式構(gòu)建的合成抗體庫。同期，我們完成了萬億共同輕鏈抗體庫的概念設(shè)計(jì)。
2021年，我們建成了第二個(gè)和第三個(gè)萬億級(jí)分子庫——萬億全人半合成抗體庫與萬億單域抗體庫。同年，我們成功完成了首個(gè)萬億級(jí)分子庫的篩選驗(yàn)證，結(jié)果顯示，針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)蛋白，不僅平均先導(dǎo)分子數(shù)量已高達(dá)數(shù)百個(gè)，而且多樣性極高。
2022年，我們成功構(gòu)建了第四個(gè)萬億級(jí)分子庫——萬億共同輕鏈抗體庫。該庫能有效解決“Two in one”類雙抗構(gòu)建中的輕重鏈錯(cuò)配難題，適用于雙抗、雙靶或雙表位ADC等抗體的開發(fā)。至此，三優(yōu)生物的四個(gè)萬億庫的庫容累積達(dá)到了七萬億的超大規(guī)模。同年6月3日，我們將超萬億分子庫及相關(guān)技術(shù)整合為平臺(tái)，并命名為“三優(yōu)超萬億創(chuàng)新抗體藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)”（STAL），正式對(duì)外發(fā)布。與此同時(shí)，我們還完成了千億環(huán)形多肽分子庫的構(gòu)建及驗(yàn)證。
2023年，我們成功完成了第五個(gè)萬億庫的構(gòu)建及驗(yàn)證，即超萬億多肽分子庫，庫容達(dá)到三萬億。至此，三優(yōu)生物的超萬億分子庫的累計(jì)庫容突破了十萬億。同年10月，我們對(duì)超萬億創(chuàng)新生物藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)和發(fā)布。同年年底，我們完成了千億新型Anti-Calin分子庫的構(gòu)建及驗(yàn)證。
在使用萬億單域抗體的過程中，我們也發(fā)現(xiàn)了萬億單域抗體庫及萬億多肽分子庫的一些改進(jìn)空間。因此，我們率先啟動(dòng)了第二代萬億單域抗體庫的概念驗(yàn)證，并于2024年10月完成了第二代萬億單域抗體庫概念庫的構(gòu)建及驗(yàn)證。目前，第二代萬億級(jí)單域抗體庫正在構(gòu)建中，同時(shí)我們也在積極推進(jìn)第二代萬億級(jí)多肽庫的構(gòu)建工作。
總體來說，從2015年至今，通過9年多的持續(xù)努力，我們逐步累積了一系列分子庫，包括全人抗體、全人半合成抗體、全人共輕抗體、2C/4C型單域抗體、靶向多肽、靶向Anti-Calin小型蛋白、鼠免疫庫、兔免疫庫、駝免疫庫、犬免疫庫等十大類分子庫。這些分子庫的總庫容超過十萬億，構(gòu)成了我們的“超萬億分子庫”（STAL）。數(shù)十個(gè)靶點(diǎn)的篩選驗(yàn)證表明，STAL平臺(tái)可完成單抗藥物、雙抗藥物、多抗藥物、ADC藥物、AOC藥物、抗體與核素偶聯(lián)藥物、PDC藥物和CAR-T免疫細(xì)胞療法等主流藥物分子的開發(fā)。
同寫意
超萬億分子庫的核心點(diǎn)有哪些？
郎國竣
首先，關(guān)鍵技術(shù)和團(tuán)隊(duì)的凝聚。建庫能力方面，為了建立超萬億分子庫，我們搭建了超萬億創(chuàng)新生物藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，可以在幾個(gè)月內(nèi)完成一個(gè)萬億庫的建立。過程中，三優(yōu)生物形成了一個(gè)在創(chuàng)新分子庫領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展和迭代創(chuàng)新的專業(yè)化研發(fā)團(tuán)隊(duì)，積累了大量的關(guān)于分子庫的工程設(shè)計(jì)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，形成了一系列核心技術(shù)的積累。
再次，支撐條件是構(gòu)建超萬億分子庫的關(guān)鍵。公司在發(fā)展過程中，得到了很多資本和外部的支持。為了深化超萬億分子庫的研發(fā)，三優(yōu)生物建立了全球頂尖的創(chuàng)新生物藥一體化研發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)設(shè)備總數(shù)超過1200臺(tái)，設(shè)施設(shè)備投資超億元，包括抗體庫自動(dòng)化篩選設(shè)備組、多色流式分析設(shè)備組、SPR及BLI親和動(dòng)力學(xué)分析設(shè)備組、單細(xì)胞打印和單細(xì)胞成像設(shè)備組、哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生物反應(yīng)器設(shè)備組、AKTA純化儀及凍干制劑設(shè)備組、高效及超高效液相色譜分析設(shè)備組、毛細(xì)管電泳分析及內(nèi)涵物分析設(shè)備組等高精尖設(shè)備組，全面滿足了分子庫持續(xù)發(fā)展的各項(xiàng)需求。
最后，客戶需求的驅(qū)動(dòng)也至關(guān)重要。經(jīng)過九年多的積累，三優(yōu)生物與全球超過1200家客戶建立了良好的業(yè)務(wù)合作關(guān)系，客戶需求的匹配和項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)為分子庫的構(gòu)建及發(fā)展提供了源動(dòng)力。
同寫意
截至目前，三優(yōu)生物有哪些創(chuàng)新分子庫？具體分為幾個(gè)類別？
郎國竣
目前，三優(yōu)生物已建成的超萬億分子庫分為四大類。
第一大類，全人抗體庫。包含萬億全人抗體庫、萬億全人半合成抗體庫、萬億共同輕鏈抗體庫三個(gè)類型的抗體庫，總庫容為3萬億。
第二大類，單域抗體庫。包含2C型的和4C型單域抗體庫，總庫容約4萬億。
第三大類，多肽等新型分子庫。包括環(huán)形多肽庫，Anti-Calin小型蛋白庫，總庫容已超過3萬億。
第四大類，免疫抗體庫。包含鼠、兔、駝、犬4大類。免疫抗體庫是針對(duì)單個(gè)特定靶點(diǎn)的特異性抗體庫，單庫庫容通常為數(shù)億，目前已經(jīng)完成了數(shù)百個(gè)這樣的分子庫。
同寫意
超萬億分子庫在不同領(lǐng)域的應(yīng)用有哪些？
郎國竣
三優(yōu)生物超萬億分子庫的應(yīng)用十分廣泛，可分為四大層面。
在治療領(lǐng)域，超萬億分子庫適用于腫瘤細(xì)胞治療、細(xì)胞免疫治療、基因治療等靶點(diǎn)的抗體發(fā)現(xiàn)，囊括單抗、雙抗、ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）等抗體相關(guān)的技術(shù)路徑，以及CGT（細(xì)胞與基因療法）、溶瘤病毒等前沿治療產(chǎn)品。
在科研領(lǐng)域，超萬億分子庫廣泛應(yīng)用于創(chuàng)新靶點(diǎn)藥物探索性研究和基礎(chǔ)科研探索兩個(gè)方面。它們能夠前沿篩選多肽、膜蛋白、跨膜蛋白、GPCR等多種熱門且高難度的靶點(diǎn)，促進(jìn)分子發(fā)現(xiàn)。
在診斷領(lǐng)域，三優(yōu)生物可與診斷公司合作，包括免疫診斷、核酸分子診斷、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)診斷產(chǎn)品開發(fā)與發(fā)現(xiàn)，如：HDC、CDx、化學(xué)發(fā)光等。
在檢測領(lǐng)域，超萬億分子庫可應(yīng)用于酶聯(lián)免疫、放射免疫、免疫組化、免疫沉淀、流式細(xì)胞術(shù)和生物傳感器等。
同寫意
超萬億分子庫與市場上的庫有哪些本質(zhì)區(qū)別？解決了哪些核心問題？
郎國竣
本質(zhì)區(qū)別主要表現(xiàn)在三個(gè)方面。第一，分子多樣性業(yè)內(nèi)最全。正如前面所講，從庫的類型上看，三優(yōu)生物超萬億分子庫覆蓋了全人單抗、共輕雙抗、單域抗體、新型蛋白、多肽以及鼠抗、兔抗、駝抗、犬抗等多種類型。第二，庫容量業(yè)內(nèi)遙遙領(lǐng)先。目前，三優(yōu)生物超萬億分子庫的庫容已超過十萬億，與第二梯隊(duì)公司的庫容相比，我們是他們的數(shù)十倍，業(yè)內(nèi)尚無公司能夠達(dá)到三優(yōu)生物的庫容水平。第三，經(jīng)驗(yàn)積累和高通量篩選技術(shù)平臺(tái)同樣處于行業(yè)領(lǐng)先水平。
三優(yōu)生物超萬億分子庫主要解決了兩個(gè)核心問題。第一，解決了抗體的高通量篩選難題。我們將噬菌體展示技術(shù)與真核表達(dá)技術(shù)進(jìn)行了有效整合，從而提升了功能抗體篩選的質(zhì)量和通量。目前，三優(yōu)生物的抗體篩選已實(shí)現(xiàn)高通量自動(dòng)化，效率得到了顯著提升。第二，解決了多樣化的分子構(gòu)型和超萬億庫容的難題。三優(yōu)生物同時(shí)擁有全人抗體庫、共同輕鏈抗體庫、單域抗體庫、多肽庫等豐富多樣的分子庫。通過模塊化建庫策略，我們能夠在短短幾個(gè)月內(nèi)成功構(gòu)建一個(gè)萬億級(jí)別的分子庫?，F(xiàn)階段，客戶通過我們的超萬億分子庫，已有10多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行了IND的申報(bào)，包括單抗、雙抗、三抗、ADC和CAR-T等，都取得了不錯(cuò)的進(jìn)展和成果。
同寫意
AI的應(yīng)用會(huì)給超萬億分子庫帶來哪些機(jī)會(huì)？
郎國竣
首先，我們正在將智能化技術(shù)深度融入超萬億分子庫的建設(shè)與運(yùn)營中，以此推動(dòng)分子庫的全面升級(jí)和篩選通量的顯著提升。通過引入先進(jìn)的AI算法和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，我們將構(gòu)建一個(gè)“AI+超萬億分子庫”的雙驅(qū)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)分子篩選的智能化、自動(dòng)化和高效化。具體而言，通過運(yùn)用先進(jìn)的AI篩選工具，我們能夠以前所未有的速度對(duì)龐大的分子庫進(jìn)行高效篩選。這不僅意味著篩選周期的顯著縮短，更代表著我們能夠更快地鎖定具有潛力的候選分子，從而加速新藥研發(fā)的進(jìn)程。
其次，干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合后，篩選所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)能成為我們優(yōu)化和升級(jí)新一代抗體庫的寶貴“指南針”。通過深入分析AI篩選過程中的數(shù)據(jù)及模型，我們能夠深入理解分子特性。這些特性更有可能帶來理想的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)而指導(dǎo)我們?cè)O(shè)計(jì)出更加高效、更具針對(duì)性的抗體庫，并推動(dòng)抗體庫的持續(xù)優(yōu)化與創(chuàng)新。
同寫意
您對(duì)超萬億分子庫的未來有哪些規(guī)劃？
郎國竣
經(jīng)過九年的努力與積累，三優(yōu)生物在“超萬億分子庫”方面已經(jīng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但這個(gè)基礎(chǔ)僅僅是個(gè)開始，萬億庫的擴(kuò)展和應(yīng)用之旅才剛剛開始，未來的征途充滿了無限的可能性和挑戰(zhàn)。
首先，我們可以跳出蛋白質(zhì)靶標(biāo)的局限，針對(duì)DNA、編碼mRNA、非編碼RNA、蛋白質(zhì)和小肽等新型靶標(biāo)進(jìn)行開發(fā)。同時(shí)，我們也可以嘗試圍繞細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)、細(xì)胞膜表面靶標(biāo)和細(xì)胞外靶標(biāo)進(jìn)行開發(fā)，目標(biāo)是開發(fā)出可同時(shí)針對(duì)不同細(xì)胞定位的多功能創(chuàng)新分子，為新藥研發(fā)開辟新的途徑，為治療更多疾病提供可能。
其次，我們將開發(fā)高難度的分子形式，適配各種疾病各種靶點(diǎn)，特別是在雙特異抗體、多特異抗體、大分子偶聯(lián)小分子、大分子偶聯(lián)核酸以及細(xì)胞連接器等前沿領(lǐng)域。通過持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新和研發(fā)，我們將為客戶提供更多樣化、個(gè)性化的解決方案，以滿足日益增長的市場需求。
再次，針對(duì)高難度的疾病，我們計(jì)劃擴(kuò)展超萬億分子庫的應(yīng)用范圍。通過篩選，我們可以找到差異化識(shí)別疾病標(biāo)志物和治療靶標(biāo)的先導(dǎo)分子。這些先導(dǎo)分子不僅可以用于疾病靶點(diǎn)的驗(yàn)證，還可以作為候選藥物，為難治性疾病提供創(chuàng)新分子療法。在三優(yōu)生物的開放式平臺(tái)上，我們不斷推動(dòng)與專業(yè)的團(tuán)隊(duì)協(xié)同合作，共同促進(jìn)針對(duì)高難度疾病的藥物研發(fā)。
— 結(jié)語 —
經(jīng)過九年磨一劍，出鞘十萬億。在這漫長而堅(jiān)韌的科研征途中，我們見證了無數(shù)次的嘗試與突破，每一次的努力都如同匠人精心雕琢，只為那一瞬間的璀璨綻放。
如今，這把凝聚了智慧與汗水的利劍，終于以超乎想象的力量破鞘而出，其鋒芒直指新藥研發(fā)的廣闊天地，釋放出十萬億級(jí)別的潛能與希望。
讓超萬億分子庫這一利劍，為新藥研發(fā)開辟美好明天。
關(guān)于三優(yōu)生物
三優(yōu)生物成立于2015年，是一家國際領(lǐng)先的專注于創(chuàng)新生物藥研發(fā)和服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)；公司致力于實(shí)現(xiàn)“讓天下沒有難做的創(chuàng)新生物藥”的使命；公司建立了“差異化CRO、整合型CDO、協(xié)同型CPO、特色CRS”于一體的4C綜合業(yè)務(wù)體系。
公司建立了設(shè)施設(shè)備先進(jìn)齊全的創(chuàng)新生物藥一體化研發(fā)實(shí)驗(yàn)室；公司發(fā)展起了一支以碩士和博士為主的專業(yè)團(tuán)隊(duì)；公司打造了居于行業(yè)領(lǐng)軍水平的“超萬億、一體化、智能化”三大創(chuàng)新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)；公司建立了以十萬億噬菌體展示分子庫為代表的，涵蓋原材料制備、分子發(fā)現(xiàn)、分子優(yōu)化、體內(nèi)外藥效、細(xì)胞株構(gòu)建、上下游工藝、臨床前研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)等的50多個(gè)技術(shù)子平臺(tái)。
公司的業(yè)務(wù)網(wǎng)絡(luò)已擴(kuò)展至中美歐等世界各地，公司在波士頓、費(fèi)城、圣地亞哥和倫敦等地設(shè)有業(yè)務(wù)網(wǎng)點(diǎn)；公司已和全球1000多家制藥公司、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、診斷試劑產(chǎn)品公司建立了友好的業(yè)務(wù)合作關(guān)系。公司已獲得國家高新技術(shù)企業(yè)、專精特新、ISO9001質(zhì)量管理體系、GB/T知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理體系等認(rèn)證。
